【摘要】  头孢曲松钠“临床疗效突出”，应用十分广泛。但头孢曲松钠的不良事件总量在抗感染药中占有较高的比例。造成头孢曲松钠不良事件的原因是多方面的，主要有过敏反应、超适应症、超剂量、配伍禁忌等，近年证实丁基胶塞与不良反应有相关性，丁基胶塞与头孢曲松钠不相容的主要原因是BHT(抗氧剂)在起作用。

【关键词】  头孢曲松钠;安全性;过敏反应

　 1头孢曲松钠的广泛应用

　　头孢曲松钠，又名头孢氨噻三嗪、头孢三嗪、菌必治、氨噻三嗪、头孢菌素、头孢泰克松等。其外形为类白色或淡黄色的冻干块状物或粉末，属第三代头孢菌素，对革兰阳性菌有相当的抗菌活性，对革兰阴性菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌均有较强的作用，对流感杆菌、淋球菌亦有良好的抗菌活性。

　　头孢曲松钠是第三代头孢菌素类抗生素，是一种很常见的抗生素，它的临床应用十分广泛。有统计显示，1999年至2003年，头孢曲松钠制剂产量的年平均增长率达到106.59%，已成为引领头孢类抗生素市场的核心品种。造成这种火爆现象归结于头孢曲松钠的“临床疗效突出”。他说，这种抗生素最大的特点是疗效稳定，半衰期长达8小时，具有24小时的杀菌活性。这一特点使得头孢曲松钠在临床上占有明显优势，其他抗生素一天需要施药2至3次，可它一天只需要一次，因此备受医务人员青睐。

　　头孢曲松钠为半合成的第三代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用。该药对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有强大的抗菌活性，临床主要用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期感染预防。该药血浆半衰期长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液，对多种β内酰胺酶有较高的稳定性，对肾基本无毒性。

　　目前，市场上在售的头孢曲松钠制剂有悦康多治、999罗塞秦、安迪芬、安塞隆、氨噻三嗪头孢菌素、泛生舒复、果复每、菌必治、菌得治、凯塞欣、抗菌治、克天林、丽珠芬、立键松、罗塞秦等几十种。

　　2使用不当引发不同程度不良反应

　　头孢曲松钠近几年被发现因使用不当而引发多起不良反应甚至死亡。08年7月，国家食品药品监管局新闻发言人颜江瑛指出，抗感染药不良反应报告数量约占药品不良反应报告总量的50%，而头孢曲松钠的不良事件报告总量在抗感染药中又均占较高比例。

　　截至2007年6月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中共有不良反应/事件报告80余万份，抗感染药不良反应/事件报告约占50%，其中有关头孢曲松钠的病例报告为2.6万余份，占整体报告数量的近3%，其中严重病例报告1173例(含死亡病例80例)，在抗感染药中又均占较高比例。头孢曲松钠严重不良事件主要表现为以下几个方面：全身性损害，占严重不良事件的59%，表现为高热、双硫仑样反应、过敏样反应，如过敏性休克等;呼吸系统损害，占严重不良事件的30%，表现为呼吸困难、喉头水肿、哮喘发作、急性肺水肿、呼吸衰竭等;皮肤及其附件损害，占严重不良事件的5%，表现为发疹型药疹、剥脱性皮炎、多形性红斑、大疱性表皮坏死松懈型药疹等;心血管系统损害，占严重不良事件的2%，表现为心律失常、心力衰竭、心跳骤停等;其他还包括血液系统损害(表现为血小板减少、溶血性贫血、全血细胞减少、凝血障碍等)、中枢及外周神经系统损害(表现为抽搐、意识障碍、昏迷等)、泌尿系统损害(表现为血尿、肾功能异常、肾功能衰竭等)、胃肠系统损害(表现为呕吐、腹痛、腹泻、大便潜血等)等，占严重不良事件的4%。

　　世界卫生组织药品不良反应数据库检索显示，头孢曲松钠比另外两种常用头孢菌素类抗生素(头孢哌酮、头孢噻肟)的报告数量、过敏性休克及死亡例数也高。

　　08年上半年，湖北省共接到143例由头孢曲松钠引起的不良反应报告，位居药品不良反应最多的第三位。

　　3头孢曲松钠发生不良反应的原因

　　国家中心数据库中头孢曲松钠不合理用药情况主要表现为以下方面。

　　3.1过敏反应

　　国家药品不良反应监测中心病例报告数据库资料分析提示，头孢曲松钠严重不良事件主要表现为过敏反应，特别是过敏性休克，可能对患者的生命健康造成严重威胁。在头孢曲松钠的1173例严重病例报告(死亡病例80例)中，过敏性休克415例(死亡30例)，占严重病例报告总数的35%。

　　患者，女性，36岁，曾有因使用头孢曲松钠导致过敏性休克抢救的病史。此次因右眼角膜外伤继发感染给予头孢曲松钠2克加入5%葡萄糖氯化钠注射液中静脉滴注。刚刚滴入后患者即出现恶心、欲吐等不适症状，立即停止用药。给予肾上腺素1毫克肌注以及地塞米松、苯海拉明肌注等抢救治疗，1小时后因抢救无效，患者死亡。这一严重不良事件就是因使用头孢曲松钠引起的过敏反应所致。

　　过敏反应是一种抗原抗体反应。过敏反应以皮疹、荨麻疹、红斑、药热、支气管痉挛和血液病等过敏反应多见，少见过敏性休克症状[1]。在头孢曲松钠的说明书中，已明确注明“本品禁用于对头孢菌素过敏的病人。”“使用本品前应详细询问患者过敏史，对于任何过敏体质患者均应慎用本品。医生在使用头孢曲松钠之前，多数会简单询问患者的过敏史，最多做个皮试，然而多数患者却对自己的身体状况知之不多。

　　由于引发过敏反应的主要抗原决定簇和次要抗原决定簇不明确、皮试符合率较低、皮试液浓度和方法未统一等原因，对头孢类药物使用前是否需进行皮试世界上尚存在争议。有些头孢类药物的过敏反应与用药的关联性并未得到最终证实，这些过敏事件是否与我国药品质量(纯度)存在不足，还是与使用剂量和方法不当有关?并没有定论。

　　3.2超适应症用药

　　头孢曲松钠适用于敏感的革兰阴性杆菌和部分敏感的革兰阳性球菌所致严重感染，如呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎、盆腔炎性疾病、骨关节感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。国家中心病例报告数据库显示，严重病例中超适应症用药约占严重病例报告总数的10%[2]。

　　典型病例：患者，女性，17岁，因胃肠型感冒来院就诊，使用头孢曲松钠后意识模糊。立即停用头孢曲松钠，10分钟后自觉症状好转。

　　专家分析：头孢曲松钠并不适用于胃肠型感冒，一般适用于严重感染，如呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎、盆腔炎性疾病、骨关节感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。国家中心病例报告数据库显示，严重病例中超适应症用药约占严重病例报告总数的10%。

　　3.3超剂量用药

　　儿童和体质过敏者因使用该药引起过不良反应，头孢曲松钠药品说明书中明确提示，儿童静脉给药每日剂量为根据体重20-80mg/kg。对于儿童用药，该中心负责人介绍，单纯按照说明书来控制是有难度的，这需要专业的药师根据儿童的具体情况而定，因此，对于这种可能引起不良反应的药物来说，则更需谨慎。

　　重复使用较频也容易导致用药过量。某男，73岁。于2008年04月20日来我院就诊。主诉：咳嗽，咳黄色痰1周，近日加重，伴喘、发热4d。患者于1周前着凉后，出现咳嗽、咳痰，为黄色痰，自服感冒药及止咳药后无明显好转，近4d上述症状加重，伴喘息、发热，T38.5℃，不规则热。到社区医院静滴科瑞4g/d，连用2d自觉无好转，上述症状加重而来我院患者发病以来，神志清楚，无头昏、头痛症状，夜无盗汗。即刻给予丽康可松4.0g，生理盐水250mI静点。当药物滴注过半时，突然出现头晕、头痛，神志不清，全身抽搐，昏迷症状，即刻停药。静点5葡萄糖液、纳络酮2.4mg后，症状逐渐好转。次日，精神完全恢复正常，后改用其它药品康复出院。

　　本例开始应用科瑞和丽康可松，所含药物均为头孢曲松纳。因为本院医生及患者本人对在院外所用商品名为科瑞的药物不了解，在当天应用科瑞仅4d后，第2次大量给予丽康可松，同时由于本例为一老年患者，本身肝、肾功能减弱，药物在体内的代谢较慢，再加上短时重复应用同一药物，使体内的血药浓度超过正常血药浓度，造成患者的中枢神经系统症状。

　　3.4配伍禁忌用药

　　在医学上，有一个专业名词叫配伍禁忌，指的是一种药品不能与某些特定的其他药物一起使用。如果存在配伍禁忌的两种药品同时使用，有可能会使药物的治疗作用减弱，导致治疗失败;也有可能导致副作用或毒性增强，引起严重不良反应;甚至有可能使治疗作用过度增强，超出了机体所能耐受的极限，出现危害病人的现象[3]。

　　国家药监局评价中心确定了同时使用头孢曲松钠与含钙溶液发生不良事件并导致死亡的病例，所有病例均为新生儿或婴儿。国家药监局立即下发通知，要求头孢曲松钠制剂说明书要增加警示语：“本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有钙的溶液中使用。本品与含钙剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件。”这属于典型的配伍禁忌。事实上，与头孢曲松钠有配伍禁忌的药物有不少种类，包括红霉素、四环素、维生素C等。但医学界此前并不知道它与含钙溶液也存在配伍禁忌。此次国家药监局要求药品生产企业修订说明书，目的就是要提醒医护人员以后注意这种新发现的配伍禁忌。

　　国家中心病例报告数据库显示，严重病例中存在头孢曲松钠与其他药品混合静脉使用的问题。其中以头孢曲松钠与地塞米松混合静脉使用占大多数[4]。少数病例一次混合使用药品多达4种。患者，女性，60岁，因上呼吸道感染，咳嗽，胸闷，全身疼痛去当地村卫生所就诊，给予头孢曲松钠4g、地塞米松5mg、利巴韦林600mg加入0.9%氯化钠注射液500ml中混合静脉滴注。约20分钟后突感呼吸困难，心慌，胸闷,四肢、口唇紫绀，言语不清，神志恍惚，继而四肢厥冷，心跳停止，立即给予肾上腺素、多巴胺、西地兰等抗过敏、抗休克、强心等治疗后，抢救八小时无效，患者死亡。

　　盐酸川芎嗪酸性较强，不宜与碱性药物配伍;头孢曲松钠也不能与碱性药物并用，二者均属于酸性药物。但在临床用药过程中发现二者配伍时出现白色混浊。二者之间的实质性化学反应尚待进一步研究[5]。

　　3.5 注射用头孢曲松钠与丁基胶塞有关的不合格产品与不良反应

　　08年9月17日，SFDA在《关于做好注射用头孢曲松钠处理工作的通知》中称：中检所、河北省药检所、湖北省药检所对头孢曲松钠的质量状况进行了分析研究，认为造成注射用头孢曲松钠澄清度不合格的直接原因是丁基胶塞中释放的挥发性物质与头孢曲松钠形成不溶性复合物所致，与丁基胶塞对该产品的适用性相关。要求并监督辖区内的注射用头孢曲松钠生产企业自查自检，于08年12月1日前收回由于丁基胶塞原因而有可能导致澄清度不合格的产品。

　　在08年9月底由中国医药包装协会组织召开的部分胶塞生产企业座谈会上，中检所抗生素室主任胡昌勤指出：“08年以来，头孢曲松钠的抽样检测澄清度不合格率在17%～20%，2005年以来，对头孢制剂做了百余批试验，证明丁基胶塞与头孢曲松钠不相容的主要原因是BHT(抗氧剂)在起作用。同时进行了动物实验，也证明丁基胶塞可能与不良反应有相关性。”

　　上海市食品药品包装材料测试所所长纪炜表示：“在我们完成对丁基胶塞和出厂期内6个月的头孢制剂的相容性试验后，常温条件下将这些试验样品共放置10个月，在澄清度合格的头孢制剂样品中检出了BHT，其中也包括头孢曲松钠。”

　　4结论

　　头孢曲松钠在临床应用中功不可没，但其安全性问题也着实令人十分忧虑。头孢曲松钠发生不良反应与患者个体差异、用药剂量、用药方法、疗程、联合用药等因素有关，除患者个体差异不可预测外，其他不良反应是可以避免的。目前医学界对头孢曲松钠应用的安全性问题掌握有限，有待同仁们进一步深入探索研究。

【参考文献】
  　1 薛艳霞.头孢曲松钠致过敏反应4例分析[J].中国误诊学杂志,2008(17):4262.

　　2 谢春辉，邢亚楠.注射用头孢曲松钠致死亡1例[J].中国药事,2008(4):325-326.

　　3 薛金红,孙阿妮.头孢菌素类抗生素与其他药物的不良相互作用[J].中国实用医药,2008(13):12.

　　4 张爱梅,闫炜,王怀生.CdTe/CdS量子点蛋白质与头孢曲松钠的相互作用[J].分析化学,2008(4):444-449.

　　5 任敏立，张朝霞，张存存.盐酸川芎嗪与头孢曲松钠存在配伍禁忌[J].护理研究：中旬版，2008(5)：1310.