【关键词】  Cajal 间质细胞 慢传输型便秘 机制 肠动力

　　Cajal 间质细胞(ICC)是胃肠道神经系统(ENS)的一种非神经但又与神经密切相关的特殊间质细胞,是胃肠道的起搏细胞,能产生慢波和传导电活动,并参与NANC神经肌肉信息传递过程,有潜在的控制胃肠道动力的作用,在人类胃肠动力性疾病中扮演重要角色。慢传输型便秘(slowtransit constipation,STC)是一种以结肠通过时间延长和结肠动力下降为特征的顽固性便秘,其发病率呈逐年上升趋势,因其发病机制尚不明了,所以一直是临床治疗的难题。大量的临床研究和动物实验研究提示,ICC在结肠中的分布和功能异常可能是STC的重要发病机制。笔者就 ICC 与 STC 之间的关系作一综述。

　　1 Cajal 间质细胞分布

　　1893年,西班牙神经解剖学家 Cajal 首先发现在胃肠道中存在一种不同于神经细胞和平滑肌细胞的具有独立功能的特殊间质细胞,与胃肠道和神经末梢纤维在解剖上有较紧密的联系,后被命名为 Cajal 间质细胞。在人类,ICC位于胃肠的许多区域[1，2]。在食管平滑肌发现 ICC样细胞,在胃ICC有区域的差别,胃底仅肌层有少量ICC,胃体和胃窦却有大量 ICC。小肠 ICC与Auerbash神经丛有关,位于神经束网中,它们由 ICC的Auerbash神经丛的神经成分支配,扩展到平滑肌的二层,在平滑肌细胞之间，并穿过隔膜。位于深肌丛的 ICC,分支穿过环肌最内层,也在黏膜下缘发现。在结肠,ICC见于肌间平面的肠系膜肌鞘内,后者沿肠肌层神经节和神经纤维包裹平滑肌细胞。ICC 按部位分为四类[3]：黏膜下ICC(submucosal ICC,IC2SM),位于黏膜下环行肌层表面(ICC2SM);肌间ICC(myentericICC,IC2MY),位于环行和纵行肌之间;肌内 ICC(intramuscularICC,IC2IM),存在于环行肌和纵行肌内;深肌丛 ICC(deepmuscular plexus ICC,IC2DMP),处于环状肌层内。

　　2 Cajal 间质细胞的识别

　　最初识别 ICC是用传统的亚甲蓝、嗜银染色法和碘化锌锇酸法(ZIO)等进行组织化学染色,但这些方法缺乏特异性。自从发现 ICC表达酪氨酸蛋白激酶受体cKit 后,研究者多通过抗 cKit抗体的免疫组化法来标记 ICC。HananiM[4 ]等使用以下方法在新分离组织中观察活体 ICC。① 在大鼠结肠黏膜下环肌层放置DiL亲脂染色的小结晶来标记 ICC 类似细胞,可标记双级和多级这两个主要的细胞形态类型。以往研究报道,电镜观察显示,所标记细胞有典型的ICC的外观。观察大鼠和豚鼠小肠肠肌丛的ICC,用荧光黄填充的微电极围住,在活体组织中使 ICC显影,染色标记的细胞有ICC MP的形态特征。用cKit免疫组化方法处理后在电镜下验证 ICC 细胞的同一性。②用cKit 抗体标记的活体 ICC不需要组织固定,这使整个 ICC网络免疫荧光染色。单个细胞用染料注射法标记,这能为 ICC 的形态提供详细的图象。ICC在光镜和电镜下的结构形态特征不同。光镜下 ICC核大,呈圆形或卵圆形,核周胞浆少并向不同方向发出2～5条长突起,可有 2级分支;细胞位于神经节纤维的三级分支所形成的网眼中，胞体或其发出的突起与神经纤维关系密切，但不相连。电镜下ICC胞质和突起内含丰富的线粒体、大量的粗面和滑面内质网和发育良好的高尔基器,并有膜内陷空泡;还有较多中间(10nm)和细(5nm)丝束,而无粗丝束和致密体,这与三级神经束非常接近。ICC之间以及 ICC与平滑肌细胞间可见缝隙连接。但是,ICC在不同组织、 器官和种系有不同种类的形态和特征。小肠深肌丛和结肠黏膜下丛 ICC有独特的基膜和众多细胞凹陷。相反,胃肠道所有层Auerach’s丛的 ICC最不像平滑肌细胞,它们很类似于寻常的纤维原细胞。环肌层内的ICC的形态介于二者之间。ICC之间的结构区别取决于它们的内环境,包括机械力的影响、神经类型以及与平滑肌细胞间的空间联系[5]。

　　3 Cajal 间质细胞的功能

　　3.1 胃肠道节律性电活动的起搏点,推进电活动的传播 胃肠基本电节律(亦称慢波 slow wave,SW)是平滑肌收缩功能的限速步骤,由此调控蠕动。ICC不仅是胃肠电活动的起搏者,也是基本电节律的主要传播者,类似于心肌组织的起搏细胞,称胃肠起搏点。ICC 作为胃肠道节律性电活动的起搏点产生慢波,这是 ICC的主要功能。Ordog等[6 ]实验研究发现,用 kit 中和抗体,破坏肌间 ICC,就可引起慢波消失 。Liu LW等[7]的实验研究发现,用美蓝对标本染色后,将其暴露于光照下,选择性的破坏黏膜下 ICC的时候,也可引起慢波消失,这些都证实了在产生慢波的过程中,ICC起到关键性的作用。

　　3.2 调节神经递质 ICC位于肠神经和平滑肌细胞之间的位置。FaussonePellegrini等[8] 进一步精确测量 ICC 与平滑肌及神经之间连接的距离,其间距仅为 20nm 左右,但神经肌肉之间连接的间隙很少在 100nm 以内,最近处也在 50～100nm,因此,有理由相信 ICC 在神经传递中起重要作用。无论兴奋性还是抑制性神经元包括 NO、血管活性肠肽(VIP)、SP、胆碱能等都与 ICC有紧密联系[9] 。近年研究发现[10],NO作用于 ICC的机制是激活 ICC内的cGMP酶,使 GTP转变成 cGMP,cGMP增多可激活 cGMP依赖性蛋白激酶,ICC内的Ca2+浓度升高,释放某些介质,使相邻的平滑肌细胞内Ca2+浓度降低,导致平滑肌舒张,从而抑制胃肠道运动功能。

　　4 Cajal 间质细胞与 STC

　　STC是一种由于涉及全胃肠道动力紊乱导致肠内容物从结肠近端到结直肠远端的通过时间比正常减慢而引起的便秘。症状表现为大便次数减少，少便意或便意消失，粪质坚硬，一般伴有腹胀，病因不清，症状顽固，多发于育龄期妇女，而且随着时间的推移其症状逐渐加重，部分患者最终须行结肠次全或部分切除术。直肠指检时无粪便或触及坚硬粪便，而肛门外括约肌的缩肛和用力排便功能正常。其病因在于结肠运动障碍，结肠将内容物推进速度减慢或结肠收缩无力，本类型便秘无任何解剖学和器质性病变，动物实验和临床研究发现应用刺激性泻药治疗便秘时，尤其在长期大量应用时可造成结肠神经丛、间质细胞甚至平滑肌发生破坏甚至消失，最终导致结肠蠕动明显减弱或消失。近年来，国外学者[11，12]在研究STC患者肠道 ICC的分布情况时发现，STC患者结肠多个层次的 ICC 密度都比对照组明显减少。Lee 等[13 ]对STC患者乙状结肠标本研究发现，各层组织中 ICC数量均减少。Wedel 等[14]观察 STC患者ENS和ICC的改变后发现，STC患者除纵行肌以外，全层 ICC的数目都显著减少，在内环行肌层，每平方厘米 ICC 的平均数目减少到11.7，外环行肌层减少到14.1，内纵行肌层减少到 8.4。在组织学上，ICC突起连接杂乱或不能相互连接形成网络。HeCL 等[15 ]观察发现STC患者乙状结肠全层ICC的体积显著减少，结肠环形肌层的神经结构也减少。以上研究结果表明，ICC数目和体积的减少以及肠肌丛神经节细胞数目的减少，可能与STC的发病机制有关，但确定ICC的减少是疾病进程中的因还是果仍很困难。

　　5 小 结

　　由上可知，ICC是胃肠道的起搏细胞，在控制胃肠道运动中起重要作用，ICC 在结肠中的数量和结构异常可能是STC发病的重要机制之一。但是,ICC在 STC的发病中具体作用仍未完全弄明。ICC在STC中数量减少是因是果，是否有药物可增加 ICC的数量，增加 ICC数量能否能改善STC，ICC缺少是否一定会引起 STC等问题尚有待于进一步研究。

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