【关键词】  雷公藤 生殖系统 毒副作用 减毒方法

　雷公藤(Tripteryqium wilfordii Hook.f.)为卫矛科植物雷公藤的根，又名黄蜡藤、断肠草、红药、菜虫药等。雷公藤，其名始见于《本草纲目拾遗》，雷公为神话中司雷之神。本品藉以为名，以喻其暴烈之性，其味苦、辛，性寒，有大毒，有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫止痒之功效。现代医学药理及临床研究证实雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节及抗生育等作用，临床广泛应用于风湿免疫科、肾内科、皮肤科、眼科、妇科等领域。临床应用雷公藤可出现胃肠道反应、肝酶升高、白细胞下降,皮肤黏膜过敏反应以及性腺损害(如月经紊乱、精子减少)等多种不良反应。雷公藤的生殖毒性以及减毒对策研究现状综述如下。

　　1 雷公藤生殖毒性

　　1.1 雷公藤对女性生殖系统的影响 生殖损害是长期运用雷公藤的常见不良反应，如月经紊乱、闭经等。卜凡靖等[1]报道雷公藤多苷致育龄妇女闭经11例。在雷公藤治疗过程中发现女性患者出现闭经，闭经发生率及持续时间与用药剂量成正比。致闭经的作用部位在卵巢，对卵巢的影响可能是细胞毒作用，也不排除对子宫内膜的直接作用。服药者血清卵泡生成素(FSH)、黄体生成素(LH)达正常人群绝经期水平，造成高促性腺激素水平的临床闭经，抑制卵巢雌二醇(E2)的分泌[2]。史建辉等[3]报道2例育龄女性服雷公藤制剂后闭经,自觉阴道干涩，分泌物减少;妇科检查:阴道中度萎缩,子宫萎缩如枣大;B超示:子宫分别为3.2cm×3.2cm×2.3cm 和3.5cm×3.0cm×2.5cm，并出现更年期症状,血清内分泌符合高促性腺激素闭经,提示卵巢功能衰退。提示雷公藤可致不可逆性闭经。

　　吴克明等[4]报道给雷公藤多苷(GTW)10周时，A(60mg·kg1·d1)、B(40mg·kg1·d1)、C(30mg·kg1·d1)组子宫指数明显降低，子宫内膜、肌层变薄，卵巢成熟卵泡数及黄体数减少;A、B组E2水平降低，各组P水平及卵巢指数无明显变化。结论GTW连续给药10周，可损伤雌性小鼠生殖功能，造成肾虚生殖功能低下状态。王桂玲等[5]报道以雌性Wistar大鼠为研究对象，雷公藤多苷片连续灌胃30天，观察不同剂量条件下大鼠阴道脱落细胞涂片、体重、子宫指数、卵巢指数、卵巢功能、肝脏损害及卵巢组织形态学变化。结果雷公藤多苷可致大鼠动情周期紊乱或缺失、体重下降、卵巢功能减退，出现肝脏毒性，并引起卵巢组织形态学的显著改变，与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。该模型的生殖内分泌及病理组织学变化与人类使用雷公藤所致的病变过程相似。崔瑞琴等[6]报道采用4周龄SD雌鼠，据体重随机分为空白对照组、实验组(GTW)，连续灌胃12周后，处死部分动物，检测指标。剩余部分大鼠停药，用健康雄性成年SD大鼠按雌∶雄=1∶1合笼2周，继续观察实验雌鼠至分娩后1周，两组雌鼠的仔数、受孕率、活产率差异无统计学意义，新产仔存活率组间差异有统计学意义。结论雌性幼鼠服用雷公藤多苷可造成卵巢局部的组织病理改变，但对成年后的生育力无明显影响。

　　1.2 雷公藤对男性生殖系统的影响 早在20世纪80年代初就有学者观察到部分患者服用雷公藤制剂后出现死精子症及少精子症,提示可能导致男性不育。轻度银屑病患者服用雷公藤多苷(GTW)20mg/d,连服6个月,2个月后即无生育力,但停药1个月后可恢复[7]。唐永等[8]观察66例因皮肤病应用雷公藤多苷片的男性患者，用药4～6周精液检查异常者24例，停药3～5个月90%患者生殖功能逐渐恢复。对已经停用雷公藤多苷片平均9.5年的小儿肾病患者进行追踪调查,结果表明，GTW 对小儿性腺远期影响有性别差异,与用药年龄关系不明显,损伤程度与药物剂量有关,累积量>135mg/kg时,可造成男性患儿青春期性腺发育障碍,严重者导致不育[9]。

　　实验表明，雷公藤多苷的雄性抗生育作用主要作用于精子细胞，且对其他发育阶段的生精细胞及睾丸间质也有影响[10]，而对下丘脑—垂体—睾丸轴影响不大[11]。口服雷公藤制剂2周以上能影响男性精子的活力，出现精子数目减少，超过6个月可引起睾丸体积缩小，性欲减退。动物实验表明，雷公藤多苷可使雄性大鼠产生可逆性不育，表现为附睾尾精子数目明显减少，残存精子畸变，尾部膨大，头颈断裂，颈部断端高度卷曲;精子线粒体酶反应颗粒减少。曲细精腔缘出现病理形态的细胞及多核巨细胞，附管内可见精子断头及脱落细胞，睾丸间质细胞一氧化氮合成酶平均密度下降，并可使血清睾酮水平明显降低[12]。吴建元等[13]就雷公藤片对小鼠睾丸组织的毒性作用进行研究。雷公藤片长期毒性实验表明，用药组小鼠附睾精子畸形率显著提高，精子头尾分离、无钩、颈尾弯曲、无定形现象显著增多。管腔内可见蜕变脱落的生精细胞，尤其是圆形精子细胞较为多见，少数管腔内可见多核巨细胞，并出现严重的生精上皮细胞排列紊乱，并可显著抑制核转录因子NFkB的表达。张才田等[14]报道雷公藤对大鼠精子发生的抑制作用表现为增加生精细胞凋亡，导致精子计数下降，精子的畸形率升高。

　　2 减毒对策

　　2.1 服药剂量与用药时间 由于雷公藤的治疗剂量与中毒剂量接近，因此服药剂量与时间对毒性有明显影响。劳志英[15]对86例类风湿关节炎患者长期服用不同剂量雷公藤多苷产生的不良反应作了调查，结果显示50例服用雷公藤多苷6～20mg/d者不良反应发生率44%,36例服用>20mg/d者为53%。

　　时间生物学和时间药理学研究表明，各种生物现象都具有时态特征，药物的吸收、分布、代谢，都有时间节律性。雷公藤制剂在同一剂量下24小时内不同时辰给药，可出现不同的中毒反应。中午12时给药，毒性最高，下午8时至次日清晨8时给药者，毒性最低[16]。

　　2.2 西药配伍 雷公藤的药效、毒性和剂量有明显的量效关系。免疫抑制剂与其合用可产生协同作用，从而可减少雷公藤的用量及副作用。雷公藤和甲氨蝶呤联合治疗早期类风湿性关节炎的总有效率较高，这可能与它们能以不同机制调节滑膜细胞分泌趋化因子有关[17]。林凤等[18]报道运用雌孕激素治疗雷公藤多苷所致闭经25例，20例有效，其中17例恢复至正常月经，3例经量较前减少;总有效率80%，25例患者在治疗2个周期后围绝经期症状有明显改善。王瑞峰等[19]报道通过雌孕激素序贯性治疗(HPT)，可促进雷公藤多苷所致的雌性大鼠生殖系统损害的恢复，HPT对卵巢功能有较好的保护作用。

　　2.3 中药配伍 中医认为，肾主生殖，为“先天之本”，雷公藤毒副作用的中医病机关乎“精血受损，肝脾肾三脏功能失调”[20]，在运用雷公藤时配伍补肾中药可以拮抗雷公藤对生殖系统的损害。吴克明等[21]报道以雷公藤多苷建立雌性育龄期小鼠生殖功能低下模型，用新加归肾丸连续给药3周，发现新加归肾丸能促进模型小鼠的卵泡发育和生长，能改善子宫、卵巢的组织形态，调节卵巢激素水平，使紊乱的动情周期恢复正常。于俊生等[22]报道用益肾饮与雷公藤多苷合用对雌性大鼠性腺损害不明显，益肾饮通过影响卵巢一氧化氮合酶(NOS)活性来改善雷公藤多苷对卵巢组织的损害。覃光辉等[23]报淫羊藿苷具有拮抗雷公藤多苷睾丸病理损伤的作用。应用雷公藤多苷所致的睾丸生精障碍小鼠模型，淫羊藿苷连续给药30天，淫羊藿苷治疗组小鼠睾丸生精小管管壁较厚，细胞层次较宽，各级生精细胞排列较规则，基底面至腔面可见精原细胞、初级精母细胞、精子细胞等各个发育阶段的细胞，细胞增殖旺盛，可见到较多分裂期细胞，腔内可见成熟精子，间质稀少，血管丰富，间质细胞发育良好。罗雪芹等[24]通过研究发现五子衍宗丸、补阳方、益气活血方对雷公藤多苷所致的胸腺、睾丸萎缩均有明显对抗作用。

　　3 结 语

　　雷公藤作为治疗多种疾病的有效药物，在临床已经得到广泛应用。但其对生殖系统、消化系统、泌尿系统、血液系统等均有不同程度的毒性，虽毒性多数是可逆的，停药后可恢复，但在一定程度上限制了患者的用药，影响治疗效果。故而对于雷公藤制剂的减毒增效研究非常重要，利用多种治疗手段结合、中药复方配伍、改变剂型或改变给药途径及结合现代生物技术对降低雷公藤制剂的毒副作用有广阔前景。研究表明[25]，患者连续服用雷公藤3个月左右,其疗效即达到顶峰,此后疗效难以进一步提高,若连续服用4个月以上,疗效相反有减退趋势,但停药1～2个月后重新再服用则又能恢复其治疗作用。进一步研究表明雷公藤内酯醇作用于人PBMC一段时间后,能诱导PBMC对雷公藤内酯醇耐药现象,PBMC的部分耐药基因表达明显增加，这提示我们,上述疗效瓶颈的产生可能与机体产生耐药机制有关。为了避免机体耐药,有必要联合用药、间断用药。而如何科学间断用药，间断用药能否减轻雷公藤的毒副作用需要进一步的实验和临床研究。

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