【关键词】  铁缺乏 中枢神经系统 研究进展

         The Advancement of the Effect of Iron Deficiency on Central Nervous SystemZHANG HuirongChildren’s Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing  400014, China　　  缺铁性贫血（irondeficiency anemia，IDA）是儿童和婴儿时期最常见的血液系统疾病［1］。有报道显示在发展中国家，超过50%的孕妇、46%～66%不足4岁的儿童存在贫血，其中半数以上为缺铁性贫血。在美国及其他发达国家，贫穷、少数民族和（或）移民来的婴幼儿仍具有铁缺乏风险［2，3］。1999～2000年美国的全国性健康和营养调查［4］显示1～2、 3～5、 6～11岁儿童的患病率分别为7%、 5%和4%，在3～5、 6～11岁组还呈上升趋势（分别从1988～1994年阶段的3%和2%上升到1999～2000阶段的5%和4%）。据此，铁缺乏比例则更高，有报道估计25～50亿人存在铁缺乏［5］。国内朱易萍等［6］报道9 118名7月～7岁儿童，铁缺乏占32.5%，IDA有7.8%，而7～12月婴儿铁缺乏占44.7%，IDA发生率20.8%。铁是人体含量较多的微量元素，在体内参与重要的生理功能，它是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素酶以及某些呼吸酶的成分，参与体内氧及二氧化碳的转运、交换和组织呼吸过程，铁缺乏可引起贫血，生长迟缓，神经系统、内分泌系统及免疫系统紊乱，异食癖及上皮改变［1］。在铁的各种生物学功能中，已有相当多的研究显示铁营养状态影响中枢神经系统的正常发育和功能［5］。近年来有了很多新发现，本文就这些进展作一综述。  对行为、认知的影响    在过去三十年里，有很多关于铁营养状态与认知、行为相关性的研究，但这一问题一直处于争论中［7］。Yehuda.S等［8］的两次研究均发现铁缺乏大鼠在水迷宫试验和水迷津试验中较对照组表现差；且铁缺乏程度与学习能力缺失的轻重具有相关性。Deungria等［9］发现幼鼠脑内铁含量明显下降而细胞色素氧化酶活性也比对照组下降，特别是具有认知功能的脑区（如海马）下降幅度最大。来自胎儿或新生啮齿动物模型的研究［3］发现，从神经解剖学上也证实了铁缺乏对认知、行为的影响。最新的一项研究［10］发现，妊娠/泌乳期的铁缺乏对幼大鼠纹状体神经代谢有显著影响，纹状体是基底节的一部分，是认知和情绪进程的更高指令区（执行功能）。在大鼠的缺铁模型中，De los Monteros等［11］发现脑白质与正常对照组相比有明显缺陷，经过长期的补铁后，脑白质的改变虽能部分恢复，但与对照组相比仍存在显著差异。神经髓鞘是脑白质的主要组成部分，有证据证明，白质中的少突胶质细胞是脑内含铁最丰富的细胞，脑内70%的铁与髓鞘有关［11］。铁作为酶的辅助因子，参与了DNA合成、呼吸链、神经递质代谢及脂类合成等各个方面［12］，从而通过多个水平影响少突胶质细胞，最终影响中枢神经系统的髓鞘形成。髓鞘化的异常可导致神经冲动的传导速度减慢，使神经网络的联系产生障碍，从而影响认知行为的发育［13］。尽管不同的动物试验方法各异，但都得出相同的结论：即铁缺乏确能影响认知和行为功能。
    　　
　　临床上，铁缺乏的儿童可表现为情感淡漠、易激惹、注意力不集中、活动度下降，反应迟钝、动作刻板。大量研究表明，铁缺乏对儿童认知、行为有影响。但Perea等［14］发现，缺铁性贫血孕妇充分补铁虽可纠正贫血，但她们所产的婴儿在10周时进行Griffiths心智发育量表评价得分较对照组低，且在9月时仍表现为发育延迟。另外Lozoff等［15］通过长期研究发现，缺铁性贫血婴儿补铁治疗后可纠正贫血，但在11～14岁时仍可表现出认知、情感、社会行为及运动等多方面测试的异常。这些均提示铁缺乏对认知行为发育具有长期的影响。国内外还有报道铁缺乏与儿童注意力缺陷多动障碍有关［16，17］，这主要与铁缺乏造成儿茶酚胺代谢及多巴胺受体功能异常有关。

　　2  对听力的影响
    　　
　　铁缺乏能影响中枢神经系统的发育和功能［5］。尽管很多学者都怀疑铁缺乏对听力有影响，但长期以来都苦于缺乏证据。铁缺乏对听力的损害包括中枢性及周围性。早在1987年，孙爱华等［1822］就报道了突发性耳聋与铁缺乏有关，并通过一系列的试验证明铁缺乏使大鼠耳蜗毛细胞、琥珀酸脱氢酶、过氧化酶反应产物减少或消失以及钠钾依赖的ATP酶活性降低，通过试验证明铁缺乏大鼠畸变产物耳声发射异常且电镜扫描见耳蜗毛细胞静纤毛紊乱、融合、粘连，并通过免疫组织化学染色法观察到大鼠耳蜗内铁缺乏可直接或间接地影响耳肌动蛋白的代谢，导致肌动蛋白绝对量减少从而造成感音性耳聋。1994年李燕燕等［23］将听性脑干反应（auditory brainstem response，ABRs）用于铁缺乏的研究出现阳性结果，关于听神经中枢传导影响的研究有所增多。听性脑干反应是一种检查中枢神经系统听觉功能的非侵入性方法，对听觉神经系统紊乱和听觉异常的诊断起重要作用［1］。Sarici SU等［24］的小样本研究显示在IDA治疗前（n=20）、后（n=20）及对照组（n=20）之间没有发现ABRs在90和70分贝时的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ波及ⅠⅢ、ⅢⅤ和ⅠⅤ波的峰间潜伏期有显著差异。来自台湾的研究［1］显示婴幼儿组、IDA亚组ⅠⅣ波峰间潜伏期较对照组增加（P<0.05）；13～36月组，Ⅴ波潜伏时间和ⅢⅣ波峰间潜伏时间较对照组增加（P<0.005和P<0.005）；37～60月组，Ⅰ波潜伏时间较对照组增加（P<0.05)。不同于过去铁缺乏病人ABRs异常的报道，Küreki AE等［25］的一项最新研究表明在IDA（n=25）、ID（n=24）和对照组（n=44）之间没有发现ABRs在85分贝时Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期，ⅠⅢ、ⅢⅤ和ⅠⅤ波峰间潜伏期有显著不同。他们认为这能说明铁缺乏对听力会造成影响，更长远的ABRs监测（儿童和成人）有助于进一步弄清非ID性贫血、ID听觉之间的关系。

　　3  对睡眠的影响
    　　
　　由于睡眠对情感行为和认知表现的影响，睡眠的长短和质量越来越被认为是人类发育的重要因素。睡眠的形成依赖于包括神经和体液作用的各种机制，其中若干机制受铁缺乏的影响［26］。早在十九世纪70～80年代Youdim等［2］就已在动物模型上证实缺铁性贫血可引起睡眠觉醒循环改变。随后的十多年里，人类铁缺乏对睡眠影响的研究很少。直到最近的两三年里，人们在困惑于怎样找到铁缺乏影响人类中枢神经系统发育的直接证据，这一方法才重新被利用。目前的研究证实了两个方面的改变：（1）睡眠觉醒循环。Dean T Jr等［27］的动物研究结果显示：持续4 h黑暗期分析表明ID鼠较对照组觉醒时间长（P<0.05），同时也证实饮食和黑暗期觉醒时间之间有相关性（P<0.05），但在黑暗早期并没有出现显著不同。Peirano PD等［26］的人体试验研究发现白天/夜晚总的觉醒时间在两组之间无差别。然而，白天刺激事件后的觉醒持续时间在IDA组更长（P<0.05），在睡眠前1/3时间内刺激引起的睡眠后觉醒指数在对照组轻微增加（P<0.05）。睡眠潜伏期、睡眠周期、总睡眠时间和睡眠效率在两组之间没有不同。（2）非快速眼动睡眠（nonrapid eye movement，NREM）。Peirano PD等［26］的研究发现NREM2期时间的改变，IDA组较对照组NREM2时间持续短（P<0.05），而Peirano P等［2］的实验在两组之间没有发现NREM2期持续时间具有显著差异（P>0.05），但却发现NREM2期睡锤波频率的改变（P<0.01）。

　　4  展望
    　　
　　关于铁缺乏对中枢神经系统影响，在研究设计、方法选择等方面还有很多有待改善的地方。未来的研究中，我们不仅要找到铁缺乏对人类中枢神经系统影响的直接证据，而且应进一步明确其作用机制。

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