作者：罗健，刘恩梅，陈坤华，罗征秀，刘莎，石田田，龚财惠    作者单位：重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014

【摘要】  目的：作为支气管哮喘长期预防用药，文献报道布地奈德/福莫特罗也能快速缓解成人哮喘的急性发作，本研究进一步观察布地奈德/福莫特罗（信必可）是否能快速起效，有效改善急性发作期哮喘患儿的肺功能以及临床症状。方法：年龄大于 6岁、符合哮喘急性发作期患儿20例，吸入布地奈德/福莫特罗2吸后分别于5、15、30 min作基础肺功能检查，肺部听诊观察哮鸣音改善情况。结果：所有患儿在吸入布地奈德/福莫特罗后30 min内肺功能得到明显改善，支气管舒张试验呈阳性，肺部哮鸣音减少，其中15例患儿在吸入布地奈德/福莫特罗后5 min内起效，另5例患儿在吸入后15 min内起效，其肺功能均得到改善，支气管舒张试验呈阳性。结论：布地奈德/福莫特罗能快速缓解急性发作期哮喘患儿肺功能和临床症状，与病情轻重、吸入剂量有关。

【关键词】  布地奈德；福莫特罗；支气管哮喘；肺功能

         Clinical Impact of Budesonide/Formoterol in Children with Acute Exacerbations of Bronchial Asthma　LUO Jian，LIU Enmei，CHEN Kunhuan, LUO Zhengxiu, LIU Sha, SHI Tiantian, GONG CaihuiChildren’s Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing  400014, China   ［Abstract］ Objective: To investigate whether the budesonide/formoterol (Symbicort) has a quick effect on lung function in children with bronchial asthma, and alleviates the symptoms of acute attack. Methods:Twenty participants were selected according to the standard diagnosis criteria of asthma, and in the course of an acute attack.Five, fifteen and thirty minutes after inhalation of Symbicort in 2 puffs, pulmonary function was tested and wheezing condition over lung and its improvement was observed.Results:Thirty minutes after the inhalation therapy, lung function was improved, bronchial dilation test was positive, and the wheezing sound over lung was reduced in all the cases. Among 20 children, 15 cases showed their improvement only in 5 minutes, with their lung function test improved and bronchial dilation test positive. The other 5 cases showed their improvements in 15 minutes.Conclusions:The budesonide/formoterol can be used as maintenance and reliever inhalation therapy in children with acute exacerbations of bronchial asthma.　［Key words］ Budesonide; Formoterol; Bronchial asthma; Pulmonary function   　支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，受到刺激如呼吸道感染、过敏原刺激等可引起咳嗽、喘息急性发作，严重可危及生命。哮喘防治指南明确指出短效β2受体激动剂是支气管哮喘患儿的一线缓解药物［1］。长效β2受体激动剂（如福莫特罗和沙美特罗）作用时间长，主要与吸入糖皮质激素联合使用用于支气管哮喘长期防治。文献报道布地奈德/福莫特罗（信必可）（budesonide/formoterol，Symbicort）也能快速缓解成人哮喘的急性发作，福莫特罗同短效类药物（如沙丁胺醇和特布他林）一样起效时间快，在成人患者中已推荐作为缓解急性支气管痉挛药物［2，3］，但在儿童尚无类似报道。本研究进一步观察布地奈德/福莫特罗是否能快速起效，有效改善急性发作期哮喘患儿的肺功能以及临床症状。1  资料与方法1.1  临床资料与病例纳入标准   
　　研究对象为2008年10月至2009年3月在重庆医科大学附属儿童医院哮喘门诊就诊的哮喘患儿20例（哮喘诊断标准同2008年儿童哮喘防治指南）。纳入标准：（1）年龄5～12岁；（2）确诊为儿童哮喘（参照儿童支气管哮喘防治常规2008修订）；（3）处于急性发作期（轻重度发作），肺部能闻及哮鸣音，肺功能提示通气功能异常（FEV1<75%预计值）。排除标准：（1）对所用支气管舒张剂有过敏史；（2）有严重心脏病史；（3）试验前4～6 h受试者需停用短效β受体兴奋剂吸入；（4）口服短效β受体兴奋剂或氨茶碱需停用12 h；（5）长效或缓释放型β受体兴奋剂及茶碱则应停用24～48 h；（6）处于哮喘危重状态。

　　1.2  观察方法

    首先进行基础肺功能测试；在医务人员指导下练习正确使用布地奈德/福莫特罗（100 μg/4.5 μg）1～2吸，分别于吸入后5、15、30 min进行肺功能测试；计算吸入前后FEV1、PEF变化率，肺部听诊观察哮鸣音改善情况。

　　2  结果

　　2.1  一般情况
  
　　共纳入急性发作期哮喘患儿20例，其中男12例，女8例，男女之比为4∶3，年龄(8.77±2.57)岁。所有患儿就诊时双肺均可闻及少至中量的哮鸣音，其基础肺功能见表1。表1  哮喘患儿吸入布地奈德/福莫特罗前后肺功能情况(略)

　　2.2  吸入布地奈德/福莫特罗肺功能改善情况

    所有哮喘急性发作期患儿在吸入信必可后30 min内起效，其肺功能得到改善，支气管舒张试验呈阳性（给药后FEV1或PEF较前上升大于或等于15%）。其中15例患儿在吸入布地奈德/福莫特罗后5 min内起效（1组），其肺功能得到改善，支气管舒张试验呈阳性；另外5例患儿在吸入布地奈德/福莫特罗后15 min内起效（2组），其肺功能得到改善，支气管舒张试验呈阳性（见表1、图1、图2）。

　　2.3  肺部体征变化

    所有哮喘急性发作期患儿在吸入布地奈德/福莫特罗后30 min内起效，其肺部哮鸣音减少。其中15例患儿在吸入布地奈德/福莫特罗后5 min内起效，另外5例患儿在吸入布地奈德/福莫特罗后15 min内起效。

　　2.4  不良反应

    均未见明显不良反应发生。

　　3  讨论

    支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，抗炎治疗是哮喘治疗的首选。吸入糖皮质激素可以改善肺功能，减轻哮喘症状，减少哮喘急性发作的频率和严重性。但许多患者单用吸入糖皮质激素并不能完全控制症状，近年来增加吸入长效β2受体激动剂后这部分患者症状可以得到改善［4］。信必可是由福莫特罗和布地奈德两种药物放在一个吸入装置中，在临床研究中这种联合应用对哮喘控制有明显作用［5］。福莫特罗是一种长效β2受体激动剂，其有效作用可维持至少12 h，在联合应用中激素可上调细胞膜表面β2受体数目，β2受体可增强细胞核内激素受体局域化［6］。

    近年来发现福莫特罗与短效β2受体激动剂（沙丁胺醇和特布他林）有类似快速起效作用，可以作为一种缓解药物，特别是减少喘息发作频率和改善症状［7，8］。福莫特罗是一种有效的气道平滑肌舒张剂，对β2受体有高亲和力和高选择性，是一个完全的β2受体激动剂。同其他短效β2受体激动剂一样，福莫特罗有相同的剂量反应曲线，随着剂量增加其支气管保护和支气管扩张作用增强［6］，同时其舒张作用可持续12 h以上。而另外一个长效β2受体激动剂（沙美特罗）低有效性和缓慢起效，是部分β2受体激动剂［9］。福莫特罗的全身副作用时间短，不会出现其他长效β2受体激动剂副作用时间长，反复使用增加β2受体相关全身副作用持续时间。所以布地奈德/福莫特罗非常适合作为维持用药和缓解治疗的药物。
   
　　本文在儿童支气管哮喘急性发作时给予吸入布地奈德/福莫特罗，所有患儿在30 min内起效，其肺功能得到改善，肺部哮鸣音减少。大部分患儿在5 min内起效，少部分患儿在15 min内起效，与成人患者有所不同［2，3］。我们考虑福莫特罗快速起效呈一个剂量反应曲线，随着剂量增加其支气管扩张作用增强，而儿童年龄小吸入方法不正确以及吸入量少，造成吸入信必可后短时间内不能起效。1990年Pederson等［10，11］发现β2受体激动剂的支气管舒张作用与患者吸入干粉类药物的吸气流量有关，当患者的PIMF（口腔高峰吸气流量）低于28 L/min，采用都保（一种吸入装置）给药的支气管舒张作用迅速降低。我们发现5例起效较慢患儿的基础FEV1和PEF与另15例患儿基础值明显较高，反映5例患儿基础肺功能较好，可能造成吸入布地奈德/福莫特罗后5 min其肺功能改善不明显。因此吸入布地奈德/福莫特罗后在患儿短时间内起效不明显，我们可加大吸入药物剂量，增加吸入布地奈德/福莫特罗进入气道内的药物剂量，从而达到快速起效作用。
   
　　综上所述，布地奈德/福莫特罗在儿童支气管哮喘急性发作时应用，大部分可以在5 min内起效，快速缓解患儿喘息发作和改善其肺功能。因此，布地奈德/福莫特罗可以作为儿童支气管哮喘急性发作时缓解症状的选择用药。

【参考文献】
  1］National Heart Lung and Blood Institue (NHLBI). 1995. Global strategy for asthma management and prevention ［S］. Presented at the NHLBI/WHO Workshop, National Institutes of health.

　　［2］Tattersfield, AE, CG Lofdahl, DS Postma, et al. Comparison of formoterol and terbutaline for asneeded treatment of asthma: a randomized trial ［J］. Lancet, 2001, 357: 257261.

　　［3］Ind PW, C Villasante, RJ Shiner, et al. Safety of foemoterol by turbuhaler as reliever medication compared with terbutaline in moderate asthma ［J］. Eur Respir J, 2002, 20: 859866.

　　［4］Van der Molen T, Postma DS, Turner MO, et al. Effect of the longacting beta agonist formoterol on asthma control in asthmatic patients using inhaled corticosteroids ［J］. Thorax, 1997, 52: 535539.

　　［5］Zetterstrom O, Buhl R, Mellem H, et al. The new single inhaler product containing both budesonide/formoterol improves asthma control in adult ［J］. Eur Respir J, 2000: A186.

　　［6］Barnes PJ. Scientific rational for inhaled combination therapy with longacting beta2agonists and corticosteroids ［J］. Eur Respir J, 2002, 19: 182191.

　　［7］Cheung D, Van Klink HC, Aalbers R. Improved lung function and symptom control with formoterol on demand in asthma ［J］. Eur Respir J, 2006, 27(3): 504510.

　　［8］Kaise H, Parasuraman B, Boggos R, et al. Onset of effect of busesonide and formoterol administered via one pressurized metereddose inhale in patients with asthma previously treated with inhaled corticosteroids ［J］. Ann Allergy Asthma Immunol, 2008, 101(3): 295303.

　　［9］Adner M, Cardell LO, Naya I, et al. Differences in efficacy between formoterol and salmeterol in relaxation of the mouse trachea are accentuated by inflammatory cytokines ［J］. Eur Respir J, 2005, 26(Suppl.49): 370s.

　　［10］Pederson S, OR Hansen, G Fuglsang G. Influence of inspiratory flow rate upon the effect of a Turbuhaler ［J］. Arch Dis Child, 1990, 65: 308310.

　　［11］Engel T, JH Heinig, F Madsen, et al. Peak inspiratory flow and inspiratory vital capacity of patients with and without a new drypowder inhaler device (Turbuhaler) ［J］. Eur Respir J, 1990, 3: 10371041