【关键词】  抗深部真菌感染药物 研究进展 临床评价

作者简介：曹琳（1984～），女，硕士在读，主要从事感染性疾病研究，Email: caolin198474@163.com。

　　Review of the Progress and Clinical Evaluation on Systemic Antifungal Agent

　　CAO Lin, XU Hongmei

　　Children’s Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing  400014, China

    近年来，由于广谱抗生素、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂等的广泛应用和侵袭性操作的开展，导致菌群失凋和机体对真菌的抵抗力降低，致使深部真菌病的发病率日趋增高，且真菌耐药菌株也不断增多，所以研发新型抗真菌药物及探索合理的抗真菌治疗方案引起了关注，现就有关抗深部真菌药的研究进展及合理应用综述如下。

　　1  多烯类抗真菌药

    该类药物具有广谱抗真菌作用，为杀菌剂。

　　1.1  两性霉素B（amphotericin B）及其脂类制剂

    两性霉素B一直是治疗深部真菌感染的重要药物，但其肾毒性大、不良反应多（如静脉给药后寒颤、高热等即时反应以及贫血、低血钾等），限制了该药的广泛应用。为克服上述缺点，已先后研制了三种含脂类制剂，即两性霉素B硫酸胆甾醇酯（amphotericin B colloidal dispersion，ABCD）、两性毒素B脂质体复合物（amphotericin B lipid complex，ABLC）和两性霉素B脂质体（liposomal amphotericin B，LAmB）。

    ABCD、ABLC、LAmB的抗菌谱和抗菌作用与常规制剂相同，但因它们多分布在网状内皮组织丰富的器官（如肝、脾、肺组织中），减少了在肾组织中的分布，故降低了肾毒性。ABCD对曲霉病、念珠菌病、毛霉菌病的有效率分别为49%、70%、67%；ABLC对曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病的有效率分别为42%、67%、82%；LAmB对的曲霉病、念珠菌病的有效率分别为66%、81%［1］。LAmB可作为HIV患者播散性组织胞浆菌病和隐球菌病的一线用药，可作为粒细胞减少伴持续高热患者经验性抗真菌治疗及侵袭性霉菌感染的二线用药；当可疑或已确诊接合菌病时，可使用大剂量的LAmB［10 mg/(kg·d)］，该药还用于内脏和皮肤利什曼原虫感染［2］。

    由于有动物实验显示LAmB肺内药物浓度在MIC以上可持续1周，在肾脏及脾脏可持续6周［3］，故有人提出新的给药方法，分别在1、3、6 d给予10 mg/kg、5 mg/kg、5 mg/kg治疗剂量，结果证明与3 mg/（kg·d）治疗剂量有相同疗效。最新实验研究指出，在严重深部真菌感染患者的治疗中，LAmB大剂量［开始给予15 mg/(kg·d)，3～4 d后改为3 mg/kg直到治疗结束］比常规剂量显著降低病死率，并且安全耐受，因此在真菌感染者，尤其合并有肿瘤和免疫缺陷等的患者早期应用大剂量［10～15 mg/（kg·d）］逐渐被认可，但大剂量的持续时间仍需进一步探讨［4］。
   
　　有研究发现两性霉素B包含多种形式的多烯复合物，去除不同的组份制备成高纯度的两性霉素B（high purity AmB，AmBHP），在感染念珠菌的小鼠模型上证明其疗效与两性霉素B常规制剂及脂类制剂相似，毒性更弱［5］，但有待于进一步研究。

　　1.2 制霉菌素（nystatin）及其脂质体

    口服胃肠道不吸收，注射用药肾毒性大，临床上仅限于局部应用，治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染，为霉菌性肠炎的首选药物。目前研制了脂质体制霉菌素注射剂（liposomal nystatin，LNys），该药在降低肾毒性的同时仍保留抗菌活性，鉴于其多分布于肾组织，对治疗泌尿系统真菌感染可能有优势。临床上采用4 mg/(kg·d)治疗两性霉素B不能耐受或者顽固的侵袭性曲霉菌病已取得较好的疗效［6］。动物实验显示，在该药中加入免疫调节剂促吞噬肽，可增强制霉菌素的稳定性，延长血清持续时间，更有效的清除真菌［7］。

　　2 吡咯类抗真菌药

    吡咯类抗真菌药包括咪唑类（imidazoles）和三唑类（triazole）。咪唑类中有酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑等，后三者口服吸收差，治疗深部真菌感染疗效差，不良反应多见，目前仅作为局部用药，用于浅表真菌感染或皮肤粘膜念珠菌感染。

　　2.1 第一代三唑类抗真菌药：氟康唑和伊曲康唑

    三唑类以氟康唑临床应用最为广泛，是全身白色念珠菌感染的首选药物，常作为高危患者预防用药。但有报告提示我们预防应用氟康唑可能会导致多种药物的不敏感，进而影响治疗效果［8］。
   
　　伊曲康唑对真菌的抗菌谱较氟康唑广，对多数曲霉和酵母菌有较好的体外抗菌活性。但胶囊剂口服吸收率差，而其口服液及注射液，以羟丙基环糊精为助溶剂，生物利用度明显提高，适用于系统性真菌病。目前研究将由油类及表面活性物质组成的自乳化药物传递系统加入口服制剂中，可大大改善伊曲康唑水溶性及口服吸收率，有望成为一种口服新剂型［9］。注射液和口服液序贯疗法可用于确诊及拟诊侵袭性真菌感染的治疗［10］、粒细胞减低伴发热患者经验治疗［11］。不论注射给药还是口服给药，尿液或脑脊液中均无原形药物，故本药不宜用于治疗尿路和中枢神经系统感染。

　　2.2 第二代三唑类抗真菌药
    　　
　　近年来氟康唑衍生物的合成研究成为国内外研究热点，如在3位碳原子上引入含不同基团的侧链（已进入临床的伏立康唑、泊沙康唑等），将苄胺类化合物与氮唑类化合物的结构组合起来及合成一系列的氟康唑酯类衍生物，它们的抗菌活性均比氟康唑增强。目前研制出氟康唑脂质体凝胶剂，其可显著提高药物的皮内滞留量，有望成为氟康唑的一种外用新剂型［12］。
    　　
　　新的三唑类为氟康唑衍生物，均具有广谱抗真菌作用，对某些真菌具有杀菌作用，其作用优于氟康唑，但较多烯类缓慢，仍存在唑类药物的共同缺点，如细胞色素氧化酶介导的药物间相互作用、唑类药物间交叉耐药及药物体内分布问题等。

　　2.2.1 伏立康唑（Voriconazole）

    该药有口服及注射剂，口服生物利用度约为95%，视力模糊、肝脏毒性和皮疹等副作用较两性霉素B和氟康唑明显，但这些不良反应大多为轻度，罕有停药。本药对曲霉菌属、丝状菌、念珠菌、酵母菌具有杀灭作用，但对克柔念珠菌作用不明显，对毛霉菌无效。体外抗念珠菌活性是氟康唑的10～100倍，抗新型隐球菌活性比氟康唑高16倍，比伊曲康唑高2倍，特别是对两性霉素B耐药的土霉菌无耐药性。
    　　
　　临床主要用于抑制和杀死隐球菌属、曲霉菌属及念珠菌属，尤其是用于对氟康唑无效的念珠菌感染、对伊曲康唑和两性霉素B无效的曲霉菌感染和对两性霉素B耐药的土霉菌感染。对于侵入性曲霉菌感染首选伏立康唑［13］，可替代LAmB用于中性粒细胞减少伴持续性发热患者的经验性抗真菌治疗［14］。

　　2.2.2  泊沙康唑（Posaconazole）
    　　
　　该药已在国外上市，剂型为口服混悬液，与食物同服可使其吸收增加400%，可用于肾功不全者，常见的副反应是轻到中度的恶心或腹泻，罕有导致停药。对2001年全世界70家医疗中心的3 312株念珠菌和373株新型隐球菌的体外研究显示该药对97%的念珠菌、100%的新型隐球菌敏感；对念珠菌和新型隐球菌较伊曲康唑和氟康唑敏感，对曲霉菌属的抗菌活性优于两性霉素B及伏立康唑。该药可用于治疗难治性疾病或其他药物耐药引起的真菌感染（如曲霉菌、镰刀菌、接合菌和球孢子菌），这些感染多发生于严重免疫缺陷人群（如造血干细胞移植受体发生移植物抗宿主或血液系统恶性疾病化疗引起长期粒细胞减少患者），所以美国FDA推荐用于上述患者预防侵袭性真菌感染［15］。对粒细胞减少患者，泊沙康唑与氟康唑及伊曲康唑相比可明显减少真菌感染的发生率。此外，泊沙康唑是治疗接合菌病的最有希望的抗真菌药［16］。与其他唑类抗真菌药比较，泊沙康唑较少发生药物相互作用，但在临床研究中还没有静脉配方，与伏立康唑比较存在局限性。

　　2.2.3 艾沙康唑（isavuconazole）、瑞扶康唑（ravuconazole）、阿巴康唑（albaconazole）
    　　
　　目前这三种药物正处于Ⅲ反应期临床试验中，抗菌谱较泊沙康唑窄。艾沙康唑和瑞扶康唑的药动学和药效学可能与伏力康唑有很多相似之处，包括化学结构、广谱抗菌活性、半衰期长、药物分布范围、体内药物活性数据支持其对侵袭性曲霉菌病和念珠菌病的疗效等。艾沙康唑对念珠菌抗菌活性明显优于伊曲康唑及伏立康唑，对耐两性霉素B及卡泊芬净的曲霉菌属敏感，但对镰刀菌及球孢子菌不敏感。瑞扶康唑抗新型隐球菌活性比氟康唑高64倍，抗念珠菌活性比氟康唑及伊曲康唑高2～64倍，仅56.2%的毛霉菌对瑞扶康唑敏感。阿巴康唑对于念珠菌属、隐球菌属和曲霉菌属有较强活性，抗菌活性优于两性霉素B，对镰刀菌不敏感，但与两性霉素B合用时疗效有累加作用，治疗女性阴道念珠菌病疗效较好且患者可耐受［17］。

　　3 棘白菌素类（Echinocandins）
   
　　棘白菌素类为一类新型的抗真菌药。因其能抑制真菌细胞壁的合成，而哺乳动物没有细胞壁，因此这类药具有高效低毒的特点。棘白菌素类未发现有常见于多烯类和吡咯类间的交互抗药性，故该类药物是抗真菌新药的研发方向。
   
　　目前国外已上市的棘白菌素类杭真菌药有三种：卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（Micafungin）和阿尼芬净（Anidulafunngin），其中卡泊芬净已在国内上市。棘白霉素类药物的相对分子质量比较大，口服生物利用度低，故均不能口服给药，因很少透过血脑屏障，脑脊液中几乎不能检出。体外抗菌活性研究表明棘白霉素类对念珠菌属是杀菌剂，对于曲霉菌属是抑菌剂，卡泊芬净对隐球菌、镰刀菌和接合菌无效。卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净的作用相似，可作为念珠菌血症和侵入性念珠菌病的一线用药［18］。对于粒细胞减少患者，卡泊芬净及米卡芬净优于阿尼芬净。目前推荐卡泊芬净作为粒细胞减少伴持续高热者经验性抗真菌治疗的一线用药［14］，为侵入性曲霉菌病的二线用药［18］。

　　4 氟胞嘧啶（flucytosine）

    口服吸收迅速而完全，常见副反应有胃肠反应，且约5%病人可出现白细胞或血小板减少。本品对隐球菌属、念珠菌属和光滑念珠菌等具有良好抗菌活性，对少数曲霉菌属有一定抗菌活性，易产生耐药，因此一般与两性霉素B联用以防止耐药的发生，常用于隐球菌脑膜炎的治疗。不论口服还是静脉给药，氟胞嘧啶制剂的早期抗真菌活性无明显差别，而后期口服者的生物利用度降低［19］。

　　5 真菌感染的疗程及联合用药等问题
   
　　由于目前国内外均缺乏抗真菌药物的大规模临床研究，各种抗真菌感染的治疗指南对疗程都无明确规定，只能依靠医生的临床经验而定。一般假丝酵母菌感染的疗程为2～4周，新生隐球菌、曲霉菌和毛霉菌感染的疗程需6个月至2年。随着致病真菌耐药的逐年上升、免疫抑制状态下严重真菌感染的增多以及某些抗真菌药毒副作用大及选择范围小等原因，两种以上抗真菌药的联合应用是临床抗真菌治疗的发展方向之一。有很多疗法评价报道显示，两性霉素B与氟胞嘧啶或氟康唑联用治疗隐球菌脑膜炎效果较好。国外采用卡泊芬净与伊曲康唑联合治疗晚期胰腺癌患者伴有淡紫色拟青霉菌皮肤感染，卡泊芬净和两性霉素B脂质体联合治疗内脏毛霉菌病均取得成功。但由于血液感染念珠菌后很少产生继发性耐药真菌，以联合用药来防止耐药真菌的产生可能并无实际意义［20］。联用某些抗真菌药高效且低毒，为临床治疗提供了新的思路和前景，值得进一步探讨。

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