【关键词】  维生素A 下呼吸道感染 研究进展

作者简介：耿刚（1982～），男，硕士，住院医师，主要从事小儿呼吸系统疾病研究，Email: genggang550928@126.com。

　　The Progress in Correlation between Vitamin A and Lower Respiratory Tract Infections

　　GENG Gang, LUO Zhengxiu, FU Zhou 

　　Children’s Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing  400014, China

    维生素A缺乏（Vitamin A Deficiency，VAD）的判断标准为［2］：血清维生素A浓度1.05～2.07 μmol/L为正常，0.70～1.05 μmol/L为亚临床可疑缺乏，低于0.70 μmol/L为亚临床缺乏，其中0.50～0.70 μmol/L为轻度缺乏，0.35～0.50 μmol/L为中度缺乏，低于0.35 μmol/L为重度缺乏。VAD发病率依国家及地区不同而有所不同，其中以非洲、南亚及东南亚为最高，非洲西部大约有1亿多VAD患儿，印度尼西亚儿童VAD高达58%。我国调查结果显示，VAD为0.15%，亚临床VAD为11.7%，可疑VAD为39.2%［3］。

    急性下呼吸道感染（Acute Lower Respiratory Tract Infections，ALR TIs）已经是一个影响儿童健康的全球性问题。调查报告显示［4］，ALR TIs的死亡率在发达国家和发展中国家有明显的差异，发达国家5岁以下儿童的肺炎死亡率仅为1%～3%，而发展中国家却高达10%～25%。研究发现，VAD患儿与正常儿童的主要区别在于ALR TIs的患病率明显增加。现就VA与下呼吸道感染关系的研究进展综述如下。

　　1  VA与肺发育

    VA影响肺的分化和成熟：（1）形态学上，VAD可以导致气管和支气管鳞状上皮化生，补充VA可以逆转这种化生；（2）VA影响肺的基因表达，Haq等［5］研究发现，肺组织中存在视黄酸核受体（RARs），在肺泡上皮细胞和成纤维细胞都有此类受体的表达。基因敲除RARs可以严重影响肺器官的发育，导致肺发育不成熟，表明VA在肺发育成熟方面具有重要意义。
    　　
　　肺泡壁Ⅱ型上皮细胞合成肺泡表面活性物质（PS），储存于板层小体中，再分泌至肺泡，分布于气液界面，能降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷，保持肺泡扩张。VA有促进肺泡Ⅱ型上皮细胞成熟的功能，因此，VA对促进肺发育成熟有一定作用。孕期VAD缺乏，可导致PS生成减少，其中磷脂和蛋白质含量显著下降，给予VA、视黄酸（VA体内活性最强的衍生物）处理后能够促进PS的生成［612］。

　　2 VA与呼吸道粘膜、细胞膜的稳定性

    VAD时呼吸道粘膜上皮的生长和组织修复障碍，纤毛柱状上皮细胞的纤毛消失，并出现鳞状上皮化生，表层角化、脱落阻塞管腔，腺体细胞失去正常功能，分泌减少，局部防御功能障碍，呼吸道分泌型IgA产生不足，而分泌型IgA是呼吸道局部的抗体。由此可见，当体内VA水平低下时，呼吸道局部的第一道防御屏障受损，导致病原微生物更易侵入机体，因此，VAD患儿对呼吸道疾病的易感性明显升高。

　　3 VA与机体免疫功能

    VA是儿童时期最重要的微量营养素之一，大量的流行病学及临床试验研究已证实VA能提高儿童的免疫功能，增强消化道和呼吸道的抗感染能力，VA对免疫系统的调节作用是通过其受体RAR、RXR实现的。VAD可使机体细胞免疫和体液免疫降低。

　　3.1 VA与细胞免疫
    　　
　　马轶凡等［12］研究发现VA严重缺乏大鼠的胸腺、脾脏明显萎缩，轻度缺乏组虽无明显的免疫器官损害，其脾脏淋巴滤泡数较正常大为减少，并进一步导致了淋巴细胞的成熟、活化障碍。VA轻度缺乏时单核细胞分泌IL2、TNFα减少，严重VA缺乏还使淋巴细胞转化受抑制。VA是T细胞活化的重要参与因子，VA缺乏T细胞从G0过渡到G1期受阻，T细胞活化障碍。IL2是由活化的T细胞分泌，并通过IL2受体（IL2R）介导T细胞活化增殖的一种细胞因子，VAD时T细胞表面表达IL2受体减少。VAD时淋巴细胞转化受抑，IL2分泌减少，细胞免疫功能下降。
   
　　TNFα是单核巨噬细胞产生的一种重要细胞因子，它除了直接杀伤肿瘤细胞和介导炎症反应外，还参与一系列免疫调节，因此其分泌水平在一定程度上也反映了细胞免疫功能。VAD导致TNFα减少的机制目前还不清楚，可能与以下因素有关：（1）VA缺乏直接影响单核巨噬细胞的功能，导致其分泌TNFα减少；（2）视黄酸受体（RAR）是VA在体内调节免疫活动的重要途径之一，VA缺乏时细胞核RAR减少，导致了一系列基因的转录翻译过程受限，TNFα合成分泌减少；（3）通过细胞因子网络的作用，VA缺乏时其他一些细胞因子（如IL2）分泌减少，影响了TNFα的分泌。
    　　
　　在VA促进T细胞活化和增殖的过程中，细胞因子起着重要作用。VA缺乏时人体内Th1/Th2平衡失调，表现为Th1细胞增加而Th2细胞不足。体外实验表明VA能通过RXR途径增强Th2细胞的发育［13］。高VA含量的饮食可增加Th2细胞数量。国外动物实验及临床观察表明，VAD可导致胸腺和脾脏萎缩，细胞免疫反应下降，补充VA可发挥佐剂作用，增强细胞免疫功能［14］。且VA可作为CD3诱导的T淋巴细胞活化的一种辅助因子，对细胞免疫功能有明显的影响。国内报道VA与CD4+、CD4+/CD8+呈高度正相关关系，其主要通过影响机体细胞免疫功能发挥作用［15］。

　　3.2 VA与体液免疫

    VA对免疫功能的调节也有很大一部分是通过细胞因子网络来实现的，生理浓度的全反式视黄酸（atRA）可以显著抑制人外周血T淋巴细胞的凋亡，并且这种作用是通过增加IL2生成来介导。现在还未能证实VA对不同病原体感染的肺炎疗效有影响。有学者认为给非营养不良的麻疹及呼吸道合胞病毒感染患者补充VA是有益的［16］。
   
　　VA通过细胞因子的作用影响免疫球蛋白的合成。VA抑制IL12和INFγ的合成，从而抑制Th1免疫，间接或直接促进Th2免疫，进而促进B细胞的体液免疫。Ballow等［17］研究发现，VA增加成人外周血B细胞IgG的合成，而对IgA、IgM的合成无影响。VA对腺样体B细胞IgM、IgG、IgA的合成均有促进作用，其对免疫球蛋白合成的促进作用是通过使更多的B细胞分化成浆细胞实现的。VA对免疫球蛋白合成的影响表现出剂量依赖性，体外培养中加入10-5～10-7 mol/L VA可以促进脐血B细胞IgM的合成，但不促进成人外周血B细胞IgG的合成，VA浓度为10-12～10-14 mol/L方可促进成人外周血B细胞IgG的合成。细胞因子是决定免疫球蛋白类别转化的重要因素。特定的细胞因子往往促进某些类型的类别转换而抑制其他类型的转换。VA可通过影响免疫球蛋白类别转化，产生高亲和力的抗体，促进体液免疫。Tokuyama等［18］研究发现VA增强IL5、转化生长因子B对IgM向IgA的转换，抑制IL4对IgM向IgG1的转换。VA的这种作用也呈剂量依赖性，VA在较低浓度时（10-6 mol/L）即可抑制IgM向IgG1和IgE的转换，而促进IgM向IgA的转换需要较高的浓度（10-5～10-4 mol/L）。
   
　　由此可见，VA对B细胞分化发育的作用最终将影响到浆细胞分泌抗体或抗体类别转化，从而影响体液免疫的功能。

　　4 VA与呼吸道局部免疫

    VA可以通过对气道粘膜树突状细胞（Dendritic Cell，DC）的调节作用来影响气道局部免疫应答。VAD时粘膜局部DC数目增多，提示气管可能存在隐性感染，而一旦感染发生，如此多的DC必将引起大量促炎介质的分泌，导致VAD时炎症反应剧烈，组织损伤加重［19］。陶月红等［20］研究发现，VAD时粘膜局部IL12产生显著增加，VAD使IL4、IL6的蛋白和基因转录水平明显降低，提示其粘膜体液免疫功能下降。VAD引起粘膜IL10的下降将减少T调节细胞的数量，一旦局部发生炎症反应将不易控制。VAD通过对DC的调节作用，显著降低气管粘膜的Th2反应，而不增加Th1反应，可能是VAD导致粘膜免疫功能下降的重要机制之一。

　　5 VA与呼吸道感染的关系
    　　
　　Hortensia Reyes等［21］研究5岁以下小儿肺炎患者与VAD的关系，发现VAD与儿童ALR TIs的关系：（1）在ALR TIs期间，VA要修复受损伤的气管支气管上皮细胞，其消耗大大增加，易于导致VAD的发生，同时VAD患儿的气管支气管上皮细胞修复功能受影响，感染难以控制，如此形成恶性循环，致ALR TIs恢复延迟；（2）在ALR TIs期间，患儿胃肠道的消化吸收功能均有不同程度的下降，导致VA的吸收减少；（3）VAD可以使呼吸道粘膜上皮鳞状化生、皮层角化、上皮脱落，影响粘膜上皮的完整性和致密性，脱落的上皮易引起支气管阻塞，因而易于发生感染，同时VAD时，SIgA分泌减少，减弱了局部防御微生物入侵的作用和抗病毒能力，从而导致反复呼吸道感染；（4）呼吸道感染尤其伴有发热时，将导致VA从泌尿系统的排出增加，体温越高，排出越多，特别是病重时，不仅把刚摄入的VA排出，还把经肠粘膜吸收入血的VA排出；（5）感染急性期，全身应激反应导致VA消耗增加，同时视黄醇结合蛋白（RBP）生成减少，RBP是肝脏内VA向外周组织转运的载体，RBP减少限制了肝脏内储存VA的动员，导致外周组织VAD。有学者研究发现，VAD儿童呼吸道感染的发病率为正常儿童的2倍，腹泻的发病率则是3倍［22］。

    综上所述，VAD和呼吸道感染密切相关，为预防反复呼吸道感染，对儿童尤其是5岁以下的小儿应该普查VA，及早发现并纠正VAD。

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