【摘要】帕金森病（Parkinson Disease，PD）是一种慢性进行性发展的神经退行性疾病。其导致的运动和非运动症状随着疾病的发展而加重，严重影响患者的生活质量。由于现在没有有效的手段来停止PD的进展，通过总结目前的一些研究已经发现的一些对于帕金森病病情进展有影响的因素（如年龄、发病年龄、性别、起病类型、锻炼、血清尿酸、血清同型半胱氨酸等）对于今后的临床研究方向起到提示作用。
【关键词】帕金森病；进展；影响因素；综述
Research Summary：The Impact Factors in Progression of Parkinson Disease WEI Ya-Rong LIU Zhen-GuoDepartment of Neurology，Xinhua Hospital，School of Medicine Shanghai Jiaotong，Shanghai 200092，China
【Abstract】Parkinson disease（PD）is a kind of chronic progressive neurodegenerative disease. It seriously influenced the quality of PD patients’ life with the motor and non-motor symptoms. As there was no effect measures to stop the development of PD，some impact factors（aged，age of onset，gender，types，exercise，serum uric acid and serum homocysteine etc.）were found by the recent researches，which impacted the progression of PD. These factors could point out the way of clinical researches in future.
【Key words】Parkinson disease；progression；impact factor；review
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是1817年由James Parkinson率先描述的一种疾病。PD主要病理改变是中脑黑质致密部多巴胺能（dopamine，DA）神经元选择性调亡，使黑质-纹状体通路DA释放减少，从而导致基底节神经调节功能的紊乱。从而出现PD经典的特征症状——静止性震颤、动作迟缓和肌强直。现代研究认为，PD是一种多因素影响的神经退行性疾病，呈慢性进展。由于目前没有停止甚至逆转PD进展的有效手段，因此探讨影响PD进展的因素对于指导治疗和针对性提高患者生活质量等方面有重要意义。现就影响此疾病进展因素的研究进展作一综述。
1不可干预因素
1.1年龄 年龄是PD发生和进展的最大的危险因素[1]。年龄被认为是导致不可修复的细胞损害的累积、细胞修复和代偿机制的弱化并最终导致神经退行病变的发生的因素[2]。年龄与线粒体功能紊乱、自由基产生增加和氧化应激相关。这些导致了基因的损害、DNA的不稳定和染色体终端缩短[3]。另外，年龄相关的蛋白酶体和泛素化蛋白活性减低可以导致脑细胞蛋白的异常堆积[4]。如β-淀粉样蛋白，α-共核蛋白的沉积可能就是帕金森病潜在的发病机制[5]。年龄增长对许多导致神经退行性变化的细胞过程有影响，随着年龄的增长，老年性躯体损伤的累积以及机体的失代偿可导致PD的加速发展。此外衰老在各个临床症状层面影响着PD的进程。当PD随年龄进展时，非运动症状的影响随便秘、失禁、跌倒、自立性低血压、异常出汗、吞咽困难、流涎、精神疾病等方面的发展急剧增加。同时PD患者随年龄增长痴呆进展增加5倍危险度。年龄本身是最大的PD痴呆发展的单危险因素[6]。
1.2发病时间 早发型PD（early onset PD，EOPD）和晚发型PD（late onset PD，LOPD）的界定在一段时期内不甚明晰.1987年，Quinn和他的同事[7]定义EOPD为21-40岁。但近年来也有其它学者以40岁或45岁为界。根据Tanner等[8]进行一个大样本调查研究，定义发病年龄≤50岁为早发型PD。目前[9]大多采用50岁作为早发的分界线。许多临床观察表明发病年龄是影响PD临床特点的重要因素。Erkol等[10]采用H&Y评分作为评价EOPD与YOPD的疾病进展的标准，结果在287个PD患者中发现，疾病进展率EOPD比LOPD低。在EOPD组从H&Y一级到三级平均需要8.5年，但在LOPD组只需要6年。特别在55岁以后发病的人群中这个特点最明显。同时在其它的临床回顾性研究中[11]，也支持发病年龄越小，PD进展越缓慢的观点。此外，在考虑了患者中有家族性原发性震颤和/或PD的病史情况后发现。在有家族史的PD患者中，EOPD和LOPD的疾病进展并没有很大的区别，相反地在没有家族史的PD患者中EOPD的疾病进展远远慢于LOPD。因此家族史在对于EOPD患者的进展起着负效应。
1.3性别 在最近的一项多因素回顾性分析中[16]，在对1411名PD患者调查过程中，发现相比于女性，只有一半左右的男性在三年内HY评级达到3级或者在五年内HY评级达到4-5级。另外在一项日本的长期队列研究中[12]也显示女性比男性更早达到H-Y评级3级。这些资料都表示在PD的进展过程中，女性可能更容易加重病情。
1.4起病类型 临床症状也从一个侧面与PD疾病进展有关[16]，研究显示以强直和运动迟缓起病的患者PD快速进展的危险度（OR）分别是1.94和1.73，而以静止性震颤起病的OR值反而为0.44。在研究PD的不同亚型中发现，相比于颤抖明显型PD（tremor-dominant PD，TD），姿势不稳步态困难型PD（postural instability gait difficulty PD，PIGD）与疾病的快速进展更为相关。[13]
2可干预因素
2.1锻炼 长久以来锻炼不被推荐作为原发性帕金森病患者的恢复策略，甚至被认为是浪费时间[14]。然而近年来有研究认为持续的强化锻炼可以延缓PD进展，同时保护神经，改善神经状态，修复神经突触。有流行病学研究[15]表明锻炼可以减少PD的发病危险。另外有研究[16]显示锻炼程度和PD的进展呈负相关即中等水平量的肢体活动可降低PD进展风险。此外规律性运动可以使那些已确诊PD的患者更晚出现PD症状[17]。
在无认知障碍的老年人中，有氧运动通过抑制氧化应激和稳定钙离子浓度等作用来提升大脑健康[18]。长期的有氧锻炼与突触的可塑性的提高有关并可以提高认知能力、学习能力和记忆力[19]。锻炼也能通过激活脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF-TrkB）通路来保护神经。[20]在一个动物模型中，在经过四周的踏板练习后，慢性PD小鼠大脑中血管再生能力得到提高。也可以部分解释锻炼在PD患者中扮演的有益角色。 以上说明规律的有氧锻炼可作为保持和提高大脑健康的一种手段，可以使中枢神经系统发生突触增加、葡萄糖利用率上升、血管神经再生从而阻止PD的进展。
但早期PD患者通常不会察觉到他们的日常功能在逐渐减退。因此不会要求理疗和关注自己需要多少运动量。大约25%PD的患者会在5年内达到H-Y分级Ⅲ级[21]。尽早开展规律的有氧锻炼，对于PD患者，特别是早期的患者有重要的意义。
2.2烟草 关于烟草和PD的关系的讨论最早可以追溯到1959年Dorn HF 的报导。此后，不断有包括病例对照和纵向研究来探讨这两者之间的联系，并且几乎都是认为吸烟与PD的发生呈负相关。吸烟人群患PD的患病率比不吸烟人群低了不止一半。由此人们不禁推测是否烟草有某种化合物可以起到保护黑质或降低黑质变性速度的药理作用。在一些床前实验[22、23、24]中证明烟草中的物质（特别是烟碱）对于PD中纹状体多巴胺丢失有保护作用。那这些作用能否减缓PD的进展呢？在一项长达八年的对于239名PD患者的纵向研究中[25]，吸烟和不吸烟患者在第四年和第八年的随访过程中，无论是UPDRS评分还是H&Y评级都没有显着的统计学差异。在另外的一个对278个PD患者的研究中[26]，通过COX模型和K-M生存函数的分析也表明PD的进展并没有受烟草的影响。此外，该研究同时考虑了茶和咖啡这些传统认为有降低PD发病的因素。同样也没有得出与PD的进展有关系的结论。
2.3血清尿酸 血清尿酸是一种具有抗氧化作用的物质，可能在PD的病情进展中有潜在的神经保护作用。其具有清除OH、02-和单态氧的功能，可以防止细胞外超氧化物歧化酶的降解，保护血．脑脊液屏障和血-脊髓屏障的完整性，阻止炎性细胞对中枢神经系统造成的损害，从而抑制活性氧引发的一系列氧化应激损伤。尿酸对PD患者病程进展及预后的潜在影响也已经在临床研究中进行。在最近的PRECEPT（The Parkinson Research Examination of CEP-1347 Trial）研究[27]通过对804名患者的3年左右时间的观察，在通过COX比例风险模型分析，结果血清尿酸盐的增加PD进展的危险度为0.51，（P< 0.001）。在男性中这个危险度更是减少为0.39。这些发现确认了血清尿酸盐是与典型PD的进展相关的一个因素并且能改变疾病病程。
2.4血清同型半胱氨酸 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是体内蛋氨酸代谢过程中形成的一种含硫氨基酸。目前认为它可以生成氧自由基和过氧化氢；引起内皮损伤和功能障碍，升高血清氧化低密度脂蛋白水平，加快动脉粥样硬化进程。它同样可以通过促进氧化应激，引起脂质过氧化，破坏生物膜，损伤DA能神经元[28]。在临床观察中，也证实了Hcy也与PD病程及严重程度相关，在对40名PD患者测量空腹血清Hcy含量，结果发现病程大于4年的患者血清Hcy含量明显增高有统计学意义。根据H&Y分级，将PD患者按疾病严重程度分为l～5期，1～2期为轻度，2-3期为中度，4-5期为重度。根据组间比较不同疾病严重程度的PD患者血清Hcy的差异具有统计学意义（P<0.05）。目前有证据表明Hcy在PD进展中起到了一定的作用，但还需进一步的前瞻性研究来确定血清Hcy在PD进展过程中的作用。
PD发现将近200年，至今并未有治愈的手段。但最近的30余年，尤其是近10多年，无论是对PD发病机制的认识还是对治疗手段的探索，都有了长足的进步。一些可以减缓疾病进展的因素渐渐被发掘出来，通过对近几年的文献的分析，得出如下因素对于PD疾病发展有影响：发病年龄早、男性患者、以静止性震颤起病、血清尿酸、锻炼等对PD进展有正面影响。起病年龄晚、女性患者、以强直和运动迟缓起病、血清同型半胱氨酸等对于PD进展有负面影响，烟草、咖啡、茶等对PD进展无明显影响。相信随着不断的研究深入会有更多的因素为人所知，进而更好地治疗PD。
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【作者简介】魏雅荣，男（1986-），硕士研究生，主要从事帕金森病临床研究。
【通讯作者】刘振国，E-mail：zhengguoliu2011@yahoo.com.cn
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